Selon une large étude de Cohorte: Les IPP seraient associés à un sur-risque d’AVC

Nouvelle-Orléans, Etats-Unis – Les résultats d’une large étude de cohorte rétrospective danoise présentés lors du congrès de l’American Heart Association (AHA) 2016 , montrent un risque d’AVC ischémique accru sous IPP [1]. Quatre molécules ont été examinés : l’oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, l’ésoméprazole. Aux doses maximales de traitement, c’est sous pantoprazole que le risque serait le plus élevé. Le travail danois montre par ailleurs une relation dose-effet des IPP.

En revanche, il ne retrouve aucun effet des anti-H2.

Ce n’est pas la première fois que les IPP sont mis en cause sur le plan cardiovasculaire (voir encadré). Face à une étude observationnelle, qui montre des associations mais n’en prouve pas la causalité, il faut cependant rester prudent.

Risque cardiovasculaire des IPP  Pour …  Les études précliniques ont montré une réduction de la production d’oxyde nitrique par les IPP. Cliniquement, le travail danois est le premier à associer IPP et AVC. Mais l’an dernier, les IPP ont été associés à un sur-risque de 15-20% d’infarctus du myocarde (et non les anti-H2). Les auteurs de l’étude mettaient en cause la production de NO, et une altération de l’endothélium vasculaire par les IPP. Les IPP ont par ailleurs été mis en cause dans un certain nombre d’affections, notammentle risque infectieux à l’hôpital,les démences, et l es fractures de hanche. … et contre  Les résultats précliniques sur l’oxyde nitrique et la dysfonction endothéliale, ont été approfondis dans la cadre d’une étude pilote, menée sur 11 volontaires sains et 10 sujets à risque CV, exposés à un IPP ou à un placebo durant deux périodes de 4 semaines, avec cross-over intermédiaire. Les mesures portant sur des surrogates marqueurs, n’ont rien montré de significatif (la tendance est toutefois en défaveur de l’IPP). Par ailleurs, sur le plan clinique, une méta-analyse italo-américaine publiée l’an dernier et concernant des patients sous clopidogrel, constatait un excès d’évènements CV parmi les sujets prenant aussi un IPP, mais cet excès disparaissait après ajustements par score de propensité. La question posée dans cette étude n’est toutefois pas celle d’un impact CV direct des IPP dans une population non à risque CV, comme dans l’étude danoise, mais celle d’un impact indirect dans une population à risque CV et co-traitée par clopidogrel et IPP. Les IPP sont en effet connus pour interagir avec le cytochrome P450 2C19, par lequel l’antiplaquettaire est métabolisé. Au total, si les arguments en faveur d’un impact CV délétère des IPP présentent des limites, les contre-arguments, eux, sont franchement faibles. Dans sa présentation, le Pr Thomas Sehested (Danish Heart Foundation, Copenhague, Danemak) a rappelé que « ces résultats s’ajoutent à des données de plus en plus nombreuses montrant un lien entre IPP et maladies cardiovasculaires », mais il a également souligné que « ces données ne sont pas suffisantes aujourd’hui pour stopper un IPP lorsqu’il est nécessaire ». Effet réel ou marqueur de risque ?   Je demande aux médecins de reconsidérer leurs patients sous IPP, de regarder pourquoi ils prennent ce traitement, et d’en évaluer l’utilité et la dose --Pr Thomas Sehested   Interrogé par Medscape International, il a ajouté que « ces résultats doivent être regardés comme préliminaires, étant issus d’une étude observationnelle qui n’a pas encore été publiée ». « Mais je pense que cette étude s’ajoute aux questions sur la sécurité cardiovasculaire des IPP. Et nous recommandons de ne pas prendre ces médicaments en l’absence d’une indication manifeste ». « De nombreuses personnes prennent [un IPP] sans nécessité, ou poursuivent longtemps un traitement dont elles n’ont plus besoin. Je demande aux médecins de reconsidérer leurs patients sous IPP, de regarder pourquoi ils prennent ce traitement, et d’en évaluer l’utilité et la dose ». On note que l’avis du cardiologue est un peu nuancé du côté des gastro-entérologues. Ainsi, le Pr David A. Johnson (chef du service de gastroentérologie à la Eastern Medical School, Norfolk), interrogé par Medscape International, a estimé que l’explication la plus vraisemblable est un risque CV des patients sous IPP, et non des IPP eux-mêmes. Le gastroentérologue réaffirme toutefois lui-aussi le principe d’une prescription à bon escient : « dans les situations appropriées, les médecins doivent envisager l’utilisation d’IPP pour réduire les saignements gastrointestinaux, sans inquiétude sur une augmentation des effets cardiovasculaires ou ischémiques ». Méthodologie L’étude a été menée de façon rétrospective à partir du registre national des personnes > 30 ans ayant passé une gastroscopie programmée au Danemark entre 1997 et 2012, après exclusion des sujets porteurs d’une affection cardiovasculaire. Le travail porte sur plus de 244 000 personnes, âgées de 57 ans en moyenne. Les investigateurs ont examiné l’association entre l’exposition aux IPP et le risque de survenue d’un premier AVC avec un modèle de régression logistique linéaire de Poisson.   L’explication la plus vraisemblable est un risque CV des patients sous IPP, et non des IPP eux-mêmes --Pr David A. Johnson   Des AVC ischémiques inauguraux ont été observés chez près de 9500 personnes (3,9%). Environ 44% des sujets de l’étude prenaient un IPP. Dans ce groupe, l’incidence des AVC était de 88,9 pour 100 000 personne.années, contre 55,7 pour 100.000 PA chez les sujets qui ne prenaient pas d’IPP. Après ajustements pour l’âge, le sexe, la fibrillation auriculaire, l’HTA, le diabète, l’insuffisance cardiaque, l’ulcère gastro-duodénal, le cancer, l’insuffisance rénale, et l’utilisation d’AINS, les IPP restaient associés à un risque relatif d’AVC de 1,21 (IC95%[1,16-1,27] ; p<0,0001). Pour les quatre IPP examinés, oméprazole, pantoprazole, lansoprazole, esoméprazole, une relation dose-effet a été observée, au moins en tendance. Risques relatifs d’AVC ischémique associés à la prise de quatre IPP à différentes doses (versus pas d’IPP) IPP Dose RR ; [IC95%] ; p Oméprazole 10 mg 20 mg > 40 mg 0,95 ; [0,59-1,50] ; 0,8 0,91 ; [0,82-1,02] ; 0,09 1,40 ; [1,23-1,59] ; <0,0001 Pantoprazole 20 mg 40 mg > 80 mg 1,19 ; [1,03-1,38] ; 0,02 1,29 ; [1,14-1,39] ; <0,0001 1,94 ; [1,63-2,29] ; <0,0001 Lansoprazole 15 mg 30 mg > 60 mg 0,98 ; [0,83-1,18] ; 0,9 1,11 ; [1,01-1,21] ; 0,03 1,30 ; [1,08-1,59] ; 0,005 Esoméprazole 20 mg 40 mg > 80 mg 0,99 ; [0,87-1,14] ; 0,9 1,28 ; [1,15-1,43] ; <0,0001 1,58 ; [1,23-2,05] ; 0,0004 Enfin, la prise d’anti-H2 n’était, elle, associée à aucun sur-risque significatif d’AVC : RR=1,05 ; [0,88-1,23] ; p=0,6). Supprimer les IPP inutiles, et au moins, limiter les doses Malgré toutes les limites des études observationnelles, il faut noter que les registres danois sont exhaustifs à l’échelle nationale, limitant ainsi d’éventuels biais de recrutement.   Si le sur-risque d’AVC était lié à l’indication, et non au traitement, nous aurions dû l’observer sous anti-H2 --Pr Sehested   « Nous pensons que la relation dose-réponse observée renforce notre interprétation », a souligné le Pr Sehested. De même, l’absence d’association entre anti-H2 et AVC. « Le résultat nul pour les anti-H2 réduit la probabilité d’un facteur confondant lié à l’indication. Si le sur-risque d’AVC était lié à l’indication, et non au traitement, nous aurions dû l’observer sous anti-H2 ». Dans ces conditions, l’interruption des traitements par IPP qui ne sont pas, ou plus utiles, s’impose. Et à défaut, la recherche de la dose minimale. « Nous n’avons pas d’augmentation du risque pour les plus faibles doses », souligne le Pr Sehested, qui regrette par ailleurs que « la plupart des patients dans l’étude prenaient des doses intermédiaires ou élevées ». Et ces précautions paraissent naturellement d’autant plus nécessaires pour des sujets présentant un risque CV particulier, qui n’étaient pas représentés dans l’étude. « En théorie, ce groupe présente un risque plus important, mais nous ne pouvons rien affirmer à partir de nos données », a précisé le Pr Sehested.   L’étude a été financée par la Danish Heart Foundation.  Le Pr Sehested a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec le sujet. Les déclarations des autres auteurs figurent dans la publication. Le Pr Johnson a déclaré des liens d’intérêt avec Centocor/Janssen, CRH Medical, Pfizer, Covidien.   REFERENCE: Sehested TS, Fosbøl EL, Hansen PW et coll. Proton Pump Inhibitor Use Increases the Associated Risk of First-Time Ischemic Stroke. A Nationwide Cohort Study . American Heart Association (AHA) 2016 Scientific Sessions, 15 novembre 2016 (Abstract 18462), et Circulation 2016;134:A18462. LIENS Les IPP associés à un risque accru d’infarctus du myocarde Bon usage des IPP chez le sujet âgé Quitte à prescrire un IPP en post-infarctus, faut-il privilégier le pantoprazole ?